Болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова

Болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация, наследственная медная интоксикация) — редкое генетическое заболевание, при котором меди в организме становится слишком много и она постепенно разрушает внутренние органы и нервную систему.

Как правило, медь откладывается в печени, головном мозге, почках и роговице, реже — в сердце.

Заболевание встречается у 1 из 30 000 человек. Чтобы болезнь проявилась, человек должен унаследовать определённую генетическую мутацию от обоих родителей.

Симптомы заболевания обычно появляются у людей в возрасте от 5 до 35 лет. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, глобальная распространённость болезни составляет 1 случай на 10 000–30 000 человек. Болезнью Вильсона — Вестфаля — Коновалова страдают от 10 до 30 миллионов человек во всём мире.

Патологию диагностируют одинаково часто как у мужчин, так и у женщин. Без лечения заболевание приводит к летальному исходу (примерно в возрасте 30 лет) в результате печёночной и почечной недостаточности, а также нарушений со стороны системы крови.

Код по МКБ

В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (МКБ-10) болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова обозначают кодом Е83.0 («Нарушения обмена меди»).

История открытия

В 1883 году немецкий невропатолог и психиатр Карл Фридрих Вестфаль описал заболевание, симптомы которого были схожи с рассеянным склерозом. Врач назвал болезнь «псевдосклероз». У таких пациентов отмечались непроизвольные размашистые ритмичные движения рук и ног, повышенный тонус мышц и выраженные психические нарушения вплоть до слабоумия.

В 1912 году английский невролог Сэмюэль Вильсон описал заболевание, которое характеризовалось изменениями в головном мозге и хроническим циррозом печени. Он назвал болезнь «прогрессивная лентикулярная дегенерация». У заболевших отмечались непроизвольные движения в конечностях и туловище, слабость мышц, психические расстройства.

Позже оказалось, что прогрессивная лентикулярная дегенерация и псевдосклероз — разные формы одной болезни. В 1960 году советский невролог Николай Васильевич Коновалов значительно расширил представления о её причинах, стадиях развития и проявлениях, а также выделил новые формы. Патология получила название «гепатоцеребральная дистрофия» (со временем заболевание стали обозначать по фамилиям учёных «Болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова»).

Причины болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова

Патология развивается из-за мутаций гена, ответственного за удаление избытка меди из организма.

Ежедневно с пищей человек получает не только белки, жиры, углеводы и витамины, но и многие металлы, а также другие микроэлементы, необходимые для обеспечения жизненно важных функций. Медь участвует в обмене энергии, метаболизме железа, защите клеточных мембран.

Медь содержится в печени, мясе, какао, бобовых, злаках и орехах.

Метаболизм меди устроен так, что скорость её поступления и выведения регулируется в соответствии с потребностями организма. Этот процесс запрограммирован генетически, то есть заложен при рождении. Если человек унаследовал от родителей генетическую мутацию, процесс выведения меди нарушается.

Ключевую роль в обмене меди играет ген ATP7, который регулирует работу транспортного белка церулоплазмина, отвечающего за выведение металла из организма. Если в ATP7 появляются ошибки, церулоплазмин не работает как следует, а медь накапливается в организме. Известно уже более 800 таких ошибок в гене АТР7. В зависимости от мутаций церулоплазмин может быть «отключён» совсем или его функция заметно снижается.

Избыток меди повреждает клеточные структуры, прежде всего страдает головной мозг и печень.

Болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова — это наследственное генетическое заболевание, которое передаётся по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что оба родителя выступают носителями генетической мутации (как правило, бессимптомными) и передают её ребёнку, у которого и проявляется патология.

Симптомы болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова

Симптомы болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова зависят от места накопления меди.

Симптомы со стороны печени

Ранние симптомы болезни похожи на гепатит и связаны с прогрессирующим замещением нормальной ткани органа на жёсткую фиброзную (соединительную). В результате развивается цирроз, одним из осложнений которого выступает портальная гипертензия — состояние, когда кровяное давление в печени значительно повышается и может возникнуть ряд серьёзных и потенциально опасных для жизни осложнений, включая внутреннее кровотечение и печёночную недостаточность.

Цирроз обычно возникает у людей с тяжёлой нелеченой болезнью Вильсона — Вестфаля — Коновалова, при этом он редко приводит к раку печени (в отличие от цирроза, вызванного вирусным гепатитом или хроническим злоупотреблением алкоголем).

Симптомы болезни, связанные с повреждением печени:

• повышенная утомляемость;
• тошнота;
• рвота;
• потеря аппетита;
• спазмы мышц;
• пожелтение кожи и белков глаз;
• отёки (особенно ног);
• скопление жидкости в брюшной полости (асцит);
• паутинообразные прожилки на коже (паутинные ангиомы);
• боль или чувство распирания в верхней левой части живота (из-за увеличенной селезёнки);
• рвота кровью или дёгтеобразный стул (из-за варикозного расширения вен пищевода).

Симптомы со стороны нервной системы

Концентрация меди в структурах головного и спинного мозга у пациентов с болезнью Вильсона — Вестфаля — Коновалова увеличена в среднем в 10 раз по сравнению с нормой. Избыток меди обладает выраженным токсическим эффектом и пагубно воздействует на функции не только отдельных структурных элементов нервной ткани, но и всей центральной нервной системы.

Частые неврологические проявления заболевания — дрожание рук, нарушения речи, изменение походки, затруднение письма, повышенная потливость. У 1/3 больных выявляются психические изменения.

В 50% случаев дебют неврологической симптоматики совпадает с диагностированием цирроза печени.

На фоне печёночной недостаточности у заболевших нередко развивается гемолитическая анемия, при которой красные клетки крови (эритроциты) преждевременно разрушаются. Эритроциты содержат токсичный аммиак, их массовая гибель приводит к быстрому накоплению аммиака и других токсинов в кровотоке. Когда эти вещества попадают в мозг, у человека может развиться печёночная энцефалопатия — тяжёлое нарушение работы нервной системы из-за заболевания печени.

Симптомы печёночной энцефалопатии:

• сильная головная боль (по типу мигрени);
• нарушения сна;
• потеря памяти;
• невнятная речь;
• нарушения зрения;
• проблемы с координацией;
• повышенная тревожность;
• дрожание конечностей;
• слабость или, наоборот, гипертонус мышц.

Другие симптомы

Избыток меди в организме может прямо или косвенно влиять на все системы организма.

При поражении глаз появляется характерный симптом, известный как кольца Кайзера — Флейшера: вокруг радужки формируется круг золотисто-коричневого цвета, состоящий из отложений меди.

При поражении почек у заболевшего могут сформироваться камни, а в моче появляется кровь.

Реже медь откладывается в сердце и провоцирует сердечную недостаточность. Если избыток меди накопился в органах репродуктивной системы, это приводит к бесплодию или осложнениям беременности. Если в щитовидной железе — к нарушению выработки гормонов. Кроме того, иногда наблюдаются проблемы с костями и суставами, например артрит или остеопороз.

Развитие болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова

При болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова медь накапливается в организме постепенно с рождения. Пока металла не слишком много, симптомов может совсем не быть (латентная стадия). Как правило, первые проявления отмечаются в возрасте 5–7 лет: нарушения речи, повышенная раздражительность, гиперактивность.

Без лечения симптомы только нарастают, заболевание переходит в клиническую стадию. Проявления будут зависеть от локализации избытка меди и включают усталость, тошноту, рвоту, боль в животе, нарушения психики.

Классификация

Выделяют 3 генотипа болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова:

• славянский: дебютирует в 20–35 лет и характеризуется преимущественно неврологической симптоматикой и незначительным поражением печени;
• западный: стартует в подростковом возрасте (10–16 лет) и проявляется поражением печени, позже развиваются неврологические симптомы;
• атипичный: проявляется только снижением уровня транспортного белка церулоплазмина без клинических признаков болезни.

Н. В. Коновалов в 1960 году выделил 5 форм гепатоцеребральной дистрофии (болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова):

• абдоминальная (печёночная) — тяжёлое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления неврологических симптомов. Обычно проявляется с рождения;
• ригидно-аритмогиперкинетическая (ранняя) — отличается быстрым течением, начинается также в детском возрасте. У заболевших отмечается выраженная слабость мышц, вынужденное замедление движений, нарушение речи, судорожный смех и плач, умеренное слабоумие. Как правило, заболевание в такой форме длится 2–3 года и в большинстве случаев заканчивается летально;
• дрожательно-ригидная — наиболее распространённая форма болезни. Начинается, как правило, в подростковом возрасте (10–16 лет), развивается медленно и волнообразно (с ремиссиями и внезапными ухудшениями). Характеризуется одновременным появлением слабости и ритмичного дрожания мышц (2–8 дрожаний в секунду), которые исчезают во время сна. Наблюдаются также нарушения речи, трудности с глотанием и координацией движений;
• дрожательная — начинается в возрасте 20–30 лет, развивается относительно медленно (на протяжении 10–15 лет и более). Среди симптомов преобладает дрожание мышц, наблюдаются припадки (похожие на эпилептические). У заболевших практически отсутствует мимика, речь медленная и монотонная;
• экстрапирамидно-корковая — самая редкая форма. Проявляется выраженным гипертонусом мышц, эпилептическими припадками и тяжёлым слабоумием.

Формы болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова по течению:

• острая — болезнь манифестирует в раннем детстве, протекает молниеносно. В большинстве случаев заканчивается летально, несмотря на адекватное лечение;
• хроническая — развивается медленно, начинается с признаков поражения печени (цирроз, печёночная недостаточность). Постепенно появляются неврологические симптомы (нарушается походка и координация движений), изменяется психика (развиваются параноидальные реакции, истерия).

Осложнения болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова

Осложнения болезни связаны с длительным накоплением меди в органах и тканях.

Цирроз печени — постепенное замещение нормальной ткани жёсткой фиброзной (соединительной). Может длительно развиваться бессимптомно, без лечения приводит к развитию печёночной недостаточности с последующим «отключением» органа.

Камни в почках формируются из-за отложения излишка меди в канальцах органа. Они мешают нормальной работе почек, ухудшают процесс фильтрации мочи и затрудняют её выделение.

Вильсоновский криз — одно из самых опасных осложнений. Характеризуется массовым отмиранием клеток печени и быстрым разрушением эритроцитов крови (гемолитическая анемия). Развивается тяжёлая интоксикация, которая может привести к отказу жизненно важных органов: печени, почек, сердца. Характерный симптом — так называемая тающая печень (орган как будто ссыхается за счёт отмирания клеток).

Параноидный бред — тяжёлое неврологическое нарушение, при котором человеку кажется, что его кто-то преследует, пытается убить или покалечить. Бред может быть как периодическим, так и затяжным. Также возможны галлюцинации.

Диагностика болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова

Из-за разнообразия симптомов болезнь часто трудно диагностировать сразу. Если они выражены слабо или проявляются редко, врач может предполагать что угодно: от отравления тяжёлыми металлами и гепатита С до системной красной волчанки и церебрального паралича. Точный диагноз можно поставить только по результатам лабораторных анализов, молекулярно-генетического тестирования и инструментальных обследований.

Когда стоит обратиться к врачу

Если у человека появились беспричинные боли в верхней части живота (особенно слева), рвота, общая слабость, отёчность ног, желтушность и зуд кожи, следует как можно скорее записаться на консультацию к врачу-терапевту или гастроэнтерологу.

Кроме того, обратиться к специалисту стоит, если начали подрагивать руки, возникают периодические проблемы с речью, повышенная тревожность, слуховые и зрительные галлюцинации. Как правило, с такими симптомами рекомендуется обратиться к врачу-терапевту или неврологу.

Осмотр

Во время осмотра врач выслушает жалобы пациента, уточнит важные детали истории болезни и проведёт обследование кожи, слизистых оболочек, проверит рефлексы, силу мышц, чувствительность, состояние вестибулярного аппарата.

При болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова у пациента обнаруживается желтушность кожи и белков глаз, незначительное или умеренное увеличение печени и селезёнки, кольца Кайзера — Флейшера в глазах, могут отмечаться двигательные нарушения (дрожание конечностей, гипертонус или слабость мышц).

Отсутствие колец Кайзера — Флейшера не исключает диагноз.

Для точной визуализации колец Кайзера — Флейшера человека могут отправить на обследование к врачу-офтальмологу. Специалист проводит осмотр глазного дна (офтальмоскопию) при помощи специальных инструментов: щелевой лампы и офтальмоскопа.

Реже при заболевании встречается «медная катаракта»: на передней оболочке хрусталика появляется серый или золотистый диск, от которого как цветочные лепестки расходятся медные лучи.

Лабораторная диагностика

Чтобы оценить общее состояние здоровья, выявить анемию или другие нарушения со стороны системы крови, пациентам с подозрением на болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова назначают клинический анализ крови. У заболевших отмечается снижение лейкоцитов и тромбоцитов в крови, а также низкий уровень железосодержащего белка гемоглобина.

Чтобы выявить избыток меди в организме, врач может назначить анализ мочи. Также исследование проводят для мониторинга эффективности лечения.

У нелеченных пациентов, имеющих симптомы заболевания,диагностическое значение имеет уровень меди выше 1,6 мкмоль/сут или 100 мкг/сут.

Увеличение суточной экскреции меди с мочой возможно и при других заболеваниях печени, а также у некоторых носителей патогенных мутаций.

Чтобы оценить работу внутренних органов и выявить нарушения со стороны печени и почек, может быть рекомендовано биохимическое исследование крови. Как правило, у заболевших повышена активность печёночных аминотрансфераз АСТ и АЛТ, высокий уровень общего билирубина в крови.

Также врач может назначить анализ для определения свёртывающей способности крови — коагулограмму (гемостазиограмму). У пациентов со сниженной функцией печени на фоне болезни отмечается снижение протромбинового индекса (ПИ) и повышение международного нормализованного отношения (МНО).

Анализ на транспортный белок церулоплазмин позволяет подтвердить диагноз. В норме его уровень в крови находится в диапазоне 20–40 мг/дл. При уровне церулоплазмина меньше 10 мг/дл врач может предположить болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова. Хотя нормальный уровень церулоплазмина не исключает заболевания.

Всем пациентам с биохимическими и клиническими данными, указывающими на болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова, назначают подтверждающее молекулярно-генетическое исследование. Выявление патогенных мутаций в гене ATP7B и характерные симптомы у человека — основание для постановки диагноза «болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова».

Инструментальная диагностика

Как правило, для постановки диагноза используют ультразвуковое исследование печени, жёлчного пузыря и его протоков, селезёнки. УЗИ позволяет выявить поражение органов (увеличение печени и селезёнки, фиброз печени, расширение воротной и селезёночной вены).

Рекомендовано также проведение фиброэластографии — ультразвукового исследования печени для выявления цирроза и оценки динамики фиброза печени на фоне проводимой терапии.

Всем пациентам с неврологической симптоматикой рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга.

Пациентам с подозрением на эпилептический синдром рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ), чтобы оценить электрическую проводимость мозга, выявить нарушения и контролировать лечение эпилептических приступов.Для выявления патологий сердца проводят электрокардиографию и эхокардиографию.

Лечение

От болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова невозможно излечиться полностью, но разработана терапия, которая помогает пациентам жить привычной жизнью.

Консервативное лечение

Назначают пожизненный приём лекарств, выводящих медь из организма. Такие препараты могут попутно привести к снижению уровня витамина B6, поэтому его обычно выписывают дополнительно.

Также врач может назначить препараты цинка, который предотвращает всасывание меди в кишечнике. Такое лечение помогает уменьшить симптомы и предотвратить дальнейшее повреждение органов.

Трансплантация печени

Пересадка печени — это крайняя мера, которую применяют, когда нормальная ткань практически полностью заменилась на фиброзную, а орган не может функционировать или другие методы лечения не работают.

Как правило, печень берут целиком у умершего донора или пересаживают часть органа от живого донора.

Диета при болезни Вильсона — Вестфаля — Коновалова

Важная составляющая лечения — диетотерапия. Всем пациентам с болезнью Вильсона — Вестфаля — Коновалова рекомендуют изменить рацион, чтобы уменьшить поступление меди с продуктами.

Продукты, богатые медью:

• грибы,
• ракообразные,
• моллюски,
• орехи,
• шоколад,
• печень и другие субпродукты.

Кроме того, следует избегать употребления воды с примесями меди, не хранить продукты в медной посуде, не есть и не пить из неё.

Прогноз и профилактика

Предотвратить заболевание невозможно, но можно выявить его на ранней стадии, когда поражение органов ещё не достигло критических значений.

Прогноз болезни благоприятный, но только при соблюдении диеты и пожизненном приёме назначенных врачом препаратов.

Если у кого-то из кровных родственников диагностировали болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова, рекомендуется сдать молекулярно-генетическое исследование, потому что патология может длительно протекать бессимптомно.

Источники

1. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) : клинические рекомендации / Союз педиатров России. 2021.
2. Четкина Т. С., Потапов А. С., Цирульникова О. М. и др. Болезнь Вильсона у детей: варианты манифестации и трудности ранней диагностики // Вопросы диагностики в педиатрии, 2011. № 3(1). С. 41–47.
3. Голованова Е. В., Лазебник Л. Б., Конев Ю. В. и др. Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация): диагностика, лечение и диспансерное наблюдение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2015. № 7(119). С. 108–111.
4. Соколов А. А., Дембровский В. Н., Красильникова Е. Ю. Оказание медицинской помощи и лекарственное обеспечение пациентов, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими заболеваниями. Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) // Проблемы стандартизации в здравоохранении, 2015. № 5–6. С. 30–35.